HIV: TLR7-Agonist kann Virusreservoire reduzieren

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San Francisco – Der TLR7-Agonist Vesatolimod, der das Reservoir an HI-Viren im Körper reduzieren soll, indem er infizierte CD4-Zellen aktiviert und zerstört, hat sich in einer ersten klinischen Studie als sicher erwiesen.

Nach den in Science Translational Medicine (2021; DOI: 10.1126 / scitranslmed.abg4262) veröffentlichten Ergebnissen trat die erhoffte „funktionelle Heilung“ der HIV-Infektion nicht ein, auch wenn die Behandlung den Anstieg der Virusreplikation nach Absetzen der antiretrovirale Medikamente.

Als Retrovirus besitzt das HI-Virus die Fähigkeit, seine Gene in die DNA der infizierten CD4-Zellen zu integrieren. Dort bilden die Viren ein stilles Reservoir, das vom Immunsystem nicht erkannt wird, das normalerweise infizierte CD4-Zellen eliminiert. Eine HIV-Infektion kann daher nur geheilt werden, wenn alle CD4-Zellen im Körper eliminiert werden.

Dies ist nur mit einer hochdosierten myeloablativen Chemotherapie möglich, die alle Zellen im Knochenmark zerstört. Patienten überleben nur, wenn sie anschließend eine Stammzelltherapie erhalten. Diese Behandlung kommt wegen ihrer Risiken nicht in Frage, auch wenn sie eine HIV-Infektion heilen kann, wie das Beispiel des Berliner Patienten zeigt: Er wurde während einer Leukämiebehandlung mit Stammzellen eines nicht infizierten Spenders behandelt. Dann verschwanden die HI-Viren.

Eine andere Strategie zielt derzeit auf eine „funktionelle Heilung“. Ziel ist es, die Zahl der infizierten CD4-Zellen zu reduzieren, damit das Immunsystem die Infektion in den Griff bekommen kann. Ein Ansatz besteht darin, das Immunsystem mit dem Ziel zu stimulieren, möglichst viele infizierte CD4-Zellen zu aktivieren. Da sie HI-Viren produzieren, würden diese Zellen dann von natürlichen Killerzellen oder CD8-Zellen eliminiert.

Eine Möglichkeit, die Viren aus ihrer Reserve zu locken, besteht darin, den Toll-like-Rezeptor 7 (TLR7) mit Vesatolimod (GS-986) zu stimulieren. Nach vielversprechenden Ergebnissen bei Rhesusaffen wurde der Wirkstoff nun erstmals an HIV-Infizierten getestet.

Ein Team um Devi SenGupta von der University of California in San Francisco hat 25 sogenannte „Controller“ für eine Phase-1b-Studie ausgewählt. Dabei handelt es sich um Patienten, deren Immunsystem die Virusreplikation über lange Zeit auf niedrigem Niveau halten kann. Am Ende wird jedoch eine antiretrovirale Therapie notwendig.

In der Studie nahmen 17 Patienten 20 Wochen lang alle 2 Wochen zusätzlich zu ihren antiretroviralen Medikamenten eine Tablette mit dem TLR7-Agonisten Vesatolimod ein. Die restlichen 8 Patienten erhielten Placebos. Danach wurden bei allen Patienten antiretrovirale Medikamente abgesetzt.

Der primäre Endpunkt jeder Phase-1-Studie ist die Arzneimittelsicherheit. Laut SenGupta haben alle 17 Patienten die Behandlung gut vertragen. Nur 1 Patient hatte eine Nebenwirkung Grad 3 von Gicht, Arthralgie und Ischias, von der er sich jedoch nach Beendigung der Behandlung vollständig erholte.

Die Forscher haben sich die Auswirkungen von Vesatolimod auf die Immunabwehr genauer angesehen. Erwartungsgemäß wurde die angeborene Immunabwehr, an der TLR7 beteiligt ist, aktiviert. Auch das adaptive Immunsystem, das die virusinfizierten CD4-Zellen gezielt mit Killer- und CD8-Zellen angreift, begann.

SenGupta interpretiert dies als Zeichen dafür, dass die HI-Viren aus dem Reservoir gelockt und vom Immunsystem bekämpft wurden. Die Forscher fanden zudem Hinweise darauf, dass das HIV-Reservoir kleiner wird: Die Zahl der Abwehrzellen, in denen mit einem „intakten proviralen DNA-Assay“ komplette Virusgene gefunden wurden, nahm ab.

Beim wichtigsten klinischen Endpunkt blieb jedoch kein Erfolg aus: Die Zeit bis zum Anstieg der Viruslast auf über 50 Kopien/ml konnte nur von durchschnittlich 4,0 auf 4,3 Wochen erhöht werden. Die Grenze von 200 Kopien/ml wurde nach 4,1 und 5,1 Wochen erreicht. Eine Behandlung mit Vesatolimod kann daher derzeit nicht einmal “Controllern” längere Pausen von ihrer antiretroviralen Therapie verschaffen.

Immerhin dauerte es 15 Wochen, bis die Viruslast bei einem Patienten auf 50 Kopien/ml angestiegen war und 31 Wochen, um auf 200 Kopien/ml anzusteigen. Die Forscher wollen daher ihre klinischen Tests fortsetzen, in der Hoffnung, dem einen oder anderen Patienten eine längere Medikamentenpause zu gönnen. © rme / aerzteblatt.de